Non sembra che la
prevenzione dei tumori sia in testa all’agenda di Big Pharma. Dando un’occhiata
agli studi in corso registrati presso la FDA si può osservare come la maggior
parte degli investimenti si concentri su farmaci per chi ha già un tumore e per
di più in fase avanzata; si fa ricerca cioè su prodotti che possono allungare la
vita di alcuni mesi a persone già segnate dal cancro. Perché?
Un paio di ricercatori
dell’Università di Chicago e del MIT di Boston hanno affrontato il problema in
maniera sistematica e sono arrivati alla conclusione che i finanziamenti per la
ricerca di base, per scoprire cioè le cause del cancro, sono scarsi, pur essendo
l’opinione generale d’accordo che è questo il problema da affrontare.(1)
La ricerca in campo privato deve arrivare ad un prodotto che ripaghi delle spese e produca profitti, al di là del fatto che i vantaggi sul paziente, nella fattispecie con un cancro in fase avanzata, siano minimi. L’industria ovviamente non affronta il problema dal punto di vista etico, investe dove guadagna di più, anche se questo ha di fatto dirottato investimenti potenziali nella terapia dei tumori a stadio iniziale con il risultato che nel solo 2003 sarebbero andati perduti negli USA 890.000 anni di vita.
Per registrare un farmaco
i produttori devono dimostrare che è efficace e nel contempo sicuro, prima lo
fanno più lungo sarà l’intervallo di tempo per fare profitti, finché cioè non
scadrà il brevetto. Produrre farmaci che allungano la vita di pochi mesi è più
semplice, più rapido e redditizio che fare ricerca su farmaci efficaci nei primi
stadi della malattia. Nel primo caso i risultati richiedono poco tempo per
essere valutati ed elaborati statisticamente, mentre sono molto lunghi e non
scevri di incognite gli studi sulla prevenzione.
Il brevetto di un farmaco
ha un arco di tempo di validità attorno ai 20 anni, che inizia da quando viene
depositato. Poi c’è il tempo ‘perduto’ per produrre studi che ne permettano la
registrazione presso la FDA, cosicché giunge sul mercato in media con soli 12.5
anni disponibili. Alcune sostanze non sono probabilmente mai state testate come
farmaci proprio perché la lunga ricerca avrebbe annullato i margini di profitto.
Per velocizzare i tempi di registrazione la legge americana ha introdotto vari
percorsi ‘facilitati’, che permettono ad un prodotto definito ‘innovativo’ di
ridurre il cosiddetto commercialisation lag time (ritardo nella messa in
commercio).(2)
Nel 1992, ad esempio, la FDA ha creato il PDUFA (Prescription
Drug User Fee Act) che ha permesso l’approvazione di molti farmaci in tempi più
brevi. Ma la fretta a volte fa commettere errori, così hanno beneficiato del
PDUFA farmaci come Avandia e Actos (antidiabetici) e Risperdal (antipsicotico),
che hanno creato non pochi problemi ai pazienti, compreso il decesso.(3) Per
beneficiare di un percorso più rapido nel periodo 1987-2014 ben il 33% dei
farmaci approvati erano stati classificati come first-in-class, cioè fortemente
innovativi. Ma è difficile pensare che una percentuale così elevata si riferisca
realmente a nuove scoperte, sostiene Kasselheim sul BMJ di qualche mese fa.(2)
Tra i farmaci oncologici
che beneficiano di una più rapida approvazione sono più numerosi quelli per le
forme più avanzate. Tra il 1973 ed il 2011 ci sono stati 12.000 trials che hanno
interessato pazienti con probabilità di decesso a 5 anni del 90%. Nello stesso
periodo solo 6.000 hanno considerato pazienti in stadio iniziale con probabilità
di decesso a 5 anni del 30%, mentre 17.000 trial erano rivolti a pazienti in
fase molto avanzata. La maggior parte di questi ultimi trials avevano ricevuto
finanziamento privato. Nello stesso lasso di tempo soltanto 500 studi hanno
riguardato la prevenzione.
Per ridurre i tempi di
ricerca si usano in genere end point surrogati. Così farmaci quali
betabloccanti, ACE-inibitori e statine sono stati registrati in base alle
modifiche dei valori pressori e del colesterolo-LDL, anche se poi hanno
dimostrato di ridurre morbilità e mortalità cardiovascolare (end point primari).
Per accelerare il processo di approvazione, anche nel caso del farmaci anti
tumorali si usano end point surrogati.(4)
Peccato che non sempre abbiano
dimostrato di essere correlati con la qualità di vita guadagnata. Per quanto
riguarda la mera sopravvivenza, mentre in alcune malattie ematologiche gli end
point surrogati (conta dei globuli bianchi anomali, caratteristiche del midollo)
hanno prodotto risultati eccellenti, in altri casi non è stato sempre così. Per
fare un esempio, si è visto che usare il valore di PSA per validare un
chemioterapico contro il cancro della prostata offre scarsi benefici sulla
sopravvivenza. La dimensione della massa tumorale ha dimostrato scarsa
correlazione con la sopravvivenza effettiva, rendendo così poco sostenibile
l’uso di tale parametro per giustificare la rapida approvazione e
commercializzazione di un farmaco.(5)
Inoltre, la consuetudine di ritenere che
la risposta alla terapia sia comunque correlata all’aumento di sopravvivenza è
esposta ad un bias importante: i pazienti che sopravvivono più a lungo sono
quelli che hanno uno status generale migliore e che forse sarebbero comunque
arrivati all’exitus più tardi, indipendentemente dai farmaci somministrati.(6)
A. Frakt, sul New York
Times, conclude osservando come sarebbe più utile focalizzare l’attenzione su
farmaci dedicati alla prevenzione del cancro, studiando misure efficaci per
incentivare questo settore della ricerca, rendendolo commercialmente appetibile.
Sempre sul tema della
ricerca oncologica vale la pena di annotare che non sempre avviene alla luce del
sole. Sempre sul New York Times, una paziente sopravvissuta al cancro, scrive
una lettera in cui denuncia la mancata registrazione di molti RCT su
ClinicalTrials.gov, obbligatoria per legge dal 2007. L’autrice della lettera
denuncia come nel suo stato, l’Indiana, uno studio su Avastin nel cancro
mammario in stadio avanzato sia stato sospeso nel 2009 per effetti avversi
importanti a fronte di scarsi benefici. Questi studi non sono mai stati
registrati né pubblicati, prosegue la lettera. Solo nel 2011 la FDA ritirò
l’approvazione di Avastin per l’indicazione di cancro mammario metastatico:
quante donne furono messe in pericolo o danneggiate dal farmaco tra il 2009 e il
2011?
Questo è solo un esempio, ma in molti altri casi anonimi pazienti che si
sono offerti volontariamente per la ricerca, sperando di ottenere un
miglioramento della loro condizione, sono stati ingannati, in quanto la mancata
pubblicazione dei dati aveva reso vano il loro sacrificio. Si tratta di pazienti
che hanno firmato un consenso al trattamento con farmaci potenzialmente mortali,
ma che lo hanno fatto consapevoli dei benefici che avrebbero potuto ricadere su
di loro e su altri infelici nella loro stessa condizione. Il paziente che firma
per la sua parte di accordo dovrebbe pretendere che il ricercatore firmi per la
sua, mantenendo la promessa di agire nella legalità.
L’autrice della lettera
conclude ricordando come ella stessa abbia partecipato con notevole sacrificio e
dispendio di danaro ad uno studio poi non pubblicato. Nonostante la legge sia
severa, 10.000 dollari di multa per ogni giorno di ritardo nella pubblicazione
dei dati, nessuno, né aziende farmaceutiche né ricercatori istituzionali, si
sono intimoriti. Anche questo è un modo per disperdere risorse nella ricerca
contro il cancro, ma purtroppo non sembra di vedere un cambiamento di rotta. La
trasparenza in questo campo deve arrivare a trionfare e ogni singolo studio su
esseri umani deve essere preventivamente registrato e poi pubblicato.
Libera traduzione e
commenti di Giovanni Peronato dell’articolo del New York Times: Why Preventing
Cancer Is Not the Priority in Drug Development
http://www.nytimes.com/2015/12/29/upshot/why-preventing-cancer-is-not-the-priority-in-drug-development.html?_r=0
Note
1. Budish E.et al. Do Firms Underinvest in Long-Term Research? Evidence from Cancer Clinical Trials. American Economic Review 2015;105(7):2044–85 http://pubs.aeaweb.org/doi/pdfplus/10.1257/aer.20131176
2. Kesselheim A. Trends in utilization of FDA expedited drug development and approval programs, 1987-2014: cohort study. BMJ 2015;351:h4633
3. FDA Fast-Track Programs for Drugs and Medical Devices http://www.drugwatch.com/fda/fast-track/
4. Fleming TR. Surrogate Endpoints and FDA’s Accelerated Approval Process. Health Affairs 2005;24:167-78 http://content.healthaffairs.org/content/24/1/67.full
5. Prasad V et al. The Strength of Association Between Surrogate End Points and Survival in Oncology. A Systematic Review of Trial-Level Meta-analyses. JAMA Intern Med 2015;175(8):1389-98 http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2323416
6. Pazdur R. Response Rates, Survival, and Chemotherapy Trials. JNCI 2000;92:1552-53 http://jnci.oxfordjournals.org/content/92/19/1552.long
Ernesto Burgio, che ha
posto alla nostra attenzione l’articolo del New York Times di cui sopra, osserva
che tutto dipende dai modelli di cancerogenesi (e di biologia molecolare). Certo
se si continua a pensare e a far credere che il cancro è un incidente biologico
(anzi un incidente genetico) non rimane che:
Diagnosi precoce ed enorme
business concernente kit genetici diagnostici (fino al caso Angelina Jolie e
raddoppio immediato di mastectomie, e inserimento, a breve anche nei programmi
italiani di sanità pubblica, di test genetici diagnostici costosi di abbastanza
comprovata inutilità).
Terapia aggressiva: guerra
senza quartiere al cancro (Nixon 1971)* visto/presentato come clone cellulare
aberrante composto da cellule impazzite, insensibili ai segnali di stop,
proliferanti per attivazione stocastica di oncogeni, incapaci di andare in
apoptosi per mutazioni di geni oncosoppressori e gate-keepers… etc (vedi
Weinberg, The Hallmarks of Cancer (2000-2011), Vogelstein et al, Cancer = Bad
Luck su Science 2015).
O al limite guerra sempre
più mirata con farmaci sempre più “intelligenti” (più o meno come i missili USA
di ultima generazione) e le grandi promesse della farmacogenomica e della
medicina personalizzata in genere.
Tutto cambia se si
riconosce invece nel cancro una reazione potenzialmente difensiva o comunque
reattiva di un tessuto bombardato e (al limite) epigeneticamente incorrettamente
programmato o sprogrammato. Perché in questo caso non solo la riduzione
dell’esposizione (in particolare fetale, infantile e giovanile) farebbe la
differenza (il che non è certo di grande interesse per BigPharma), ma
esisterebbero approcci diagnostico-terapeutici totalmente differenti, di
riprogrammazione dei tessuti o meglio di “informazione” molecolare corretta alle
cellule sprogrammate: questo potrebbe anche interessare BigPharma, ma in un
troppo remoto futuro. Per il momento, cronicizzazione del cancro, farmaci
intelligenti e diagnostica molecolare consentono ricavi talmente cospicui da
frenare investimenti in altro senso. Ovviamente discorso analogo vale per tutte
le patologie cronico-degenerative, infiammatorie e immunomediate,
neurodegenerative e del neurosviluppo.
* Nel 1971 il presidente
Nixon firmava il cosiddetto National Cancer Act, dove la guerra con il cancro
veniva presentata alla stampa come non meno sanguinosa per numero di vittime
dell’allora recente conflitto coreano (vedi Lettera 33 “The Cancer War, un
grosso affare per Big Pharma”).
Nessun commento:
Posta un commento