Si chiamano ADRs (dall’inglese Adverse Drugs Reactions), sono le reazioni avverse ai farmaci che ogni anno mietono in tutto il mondo milioni e milioni di vittime tra morti e ospedalizzati con effetti reversibili e non.
Questi numeri impressionanti, e che creano non poco sconcerto, pongono seri e comprensibili interrogativi.
Ma cos’è precisamente una grave reazione avversa ad un farmaco?
In base a quanto riportato nelle norme di legge vigenti in Italia:
- - una reazione avversa è una reazione, nociva e non intenzionale, ad un medicinale impiegato alle dosi normalmente somministrate all’uomo, a scopi profilattici, diagnostici o terapeutici o per ripristinarne, correggerne o modificarne le funzioni fisiologiche;
- - una reazione avversa è grave o seria se provoca il decesso di un individuo o ne mette in pericolo la vita, ne richiede o ne prolunga il ricovero ospedaliero, provoca disabilità o incapacità persistente o significativa o comporta un’anomalia congenita o un difetto alla nascita;
- - una reazione avversa è inattesa quando non sono previsti nei documenti di riferimento la natura, la gravità, l’intensità o l’esito.
Quali sono i numeri indicati di questo inquietante fenomeno?
Nei soli U.S.A., ogni anno, muoiono 106mila persone per gravi reazioni avverse ai farmaci, non per errore di posologia o altro ma proprio per la reazione avversa del consumatore al singolo composto farmacologico prescritto, ed oltre 2 milioni vengono ricoverate per gli stessi motivi con effetti reversibili ed irreversibili [1].
Nei paesi dell’U.E. si registrano 197mila decessi con numerosi milioni di ricoverati [2].
Considerando inoltre il resto del mondo, Africa, Asia, Oceania, Sud America, Messico e Canada, ci si può benissimo rendere conto dell’entità del problema. Il 51% dei farmaci commercializzati ogni anno nei soli U.S.A. manifesta serie ADRs nella popolazione, più della metà delle molecole immesse sui mercati [3].
Una vera e propria strage, a dir poco, quella che si consuma ogni anno tra la popolazione umana mondiale per via di farmaci che dovrebbero fungere da rimedio alle precarie condizioni di salute di milioni di individui e che invece ne cagionano la sofferenza, l’angoscia e in molti casi perfino la morte. Come se non bastasse, le gravi reazioni avverse ai farmaci sono seriamente sottostimate e non vengono registrate nella loro cifra reale [4] [5] [6]. Indi per cui, è ragionevole ipotizzare numeri ancora più elevati ed impressionanti.
L’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) riferisce che il 60% circa delle ADRs sono prevenibili [7], il che significa che, a livello globale, quasi la metà delle gravi reazioni avverse ai farmaci non sono il risultato di errori di sorta, ma sono imputabili direttamente all’effetto tossico che il composto farmacologico ha sortito sulla popolazione. In aggiunta a servizi adeguati per il loro trattamento, le ADRs impongono un elevato onere finanziario per l’assistenza sanitaria a causa delle cure ospedaliere dei pazienti danneggiati. Alcuni paesi spendono fino al 15-20% del loro budget ospedaliero per via di complicazioni dovute ai farmaci [8].
Ma com’è possibile che un farmaco commercializzato e messo a disposizione di una vasta utenza consumatrice possa rivelarsi talmente pericoloso fino ad essere letale?
Quale processo di sviluppo segue un composto farmaceutico e quando viene considerato sicuro ed efficace dalle istituzioni competenti?
Innanzitutto tocca dire che in ogni paese del mondo, per leggi e convenzioni internazionali, ogni nuovo farmaco deve seguire un preciso iter sperimentale, definito ”trial”, che prevede ”fasi precliniche” (ovvero sperimentazione in silico, in vitro su cellule e tessuti e successive sperimentazioni ”in vivo” su cavie animali definite ”modelli animali”) e fasi cliniche (su volontari umani, o meglio….cavie umane).
A loro volta le fasi cliniche iniziano con la fase 0 (eseguita su un numero esiguo di volontari umani, circa una decina, atta allo studio della farmacocinetica con dosaggio del farmaco ad effetto ”subterapeutico”), segue la fase I (La fase 1 comprende un numero di volontari sani di 20 o più unità, al fine di stimare la sicurezza del farmaco e gli effetti collaterali associati, anche a sovradosaggi, si osservano farmacocinetica e farmacodinamica), si passa alla fase II (viene normalmente condotta su poche centinaia di pazienti nei quali si sia già sviluppata la malattia da trattare e condotta per un breve periodo in modo da identificare gli effetti a breve termine nonchè efficacia e tossicità del composto sperimentale), poi la fase III (nella terza fase la nuova molecola viene testata su un numero elevato di pazienti, 1.000 – 3.000, con un ampio range di casistiche e per un periodo di tempo prolungato, con lo scopo di verificarne l’efficacia, gli effetti nel tempo, le indicazioni da scrivere nel foglio illustrativo all’interno della confezione e da dare ai medici che dovranno prescriverlo) [9].
Ma la vera prova del 9 di un farmaco, quella che viene tenuta maggiormente in considerazione dagli ”addetti ai lavori” quali ricercatori, aziende farmaceutiche, enti regolatori di farmacovigilanza, istituzioni sanitarie competenti, è la cosiddetta fase IV del trial sperimentale, ovvero quella definita ”post marketing” [10].
In sostanza, anche dopo essere stato commercializzato, un nuovo farmaco, anche se già testato su poche migliaia di esseri umani, viene monitorato nel tempo onde poterne osservare il suo comportamento all’interno di una popolazione umana eterogenea (ovvero con determinate peculiarità e ”sfaccettature” di tipo genetico).
E’ risaputo infatti che non tutte le persone reagiscono allo stesso modo di fronte ad un agente farmacologico. L’esempio più eclatante di quanto appena detto ce lo fornisce il fatto che persino i gemelli monozigoti umani reagiscono in modo differente ai farmaci e che queste differenze crescono via via che i gemelli invecchiano [11].
Gli scienziati, in particolare nell’industria farmaceutica, sanno bene che c’è un’enorme variazione tra gli esseri umani in risposta ai farmaci, alle malattie ed alle mutazioni genetiche. Il Dr. Allen Roses, l’allora vice-presidente di genetica presso il noto colosso farmaceutico GlaxoSmithKline (GSK), ha affermato che circa la metà dei pazienti a cui furono prescritti alcuni dei farmaci più costosi non ottennero alcun beneficio: “la stragrande maggioranza dei farmaci, più del 90%, lavora solo nel 30 o 50% della popolazione” [12].
I farmaci che ogni anno inondano i mercati mondiali e che sono destinati al consumo umano, prima di essere sperimentati su esseri umani, vengono ideati e testati, come visto, su organismi biologici completi e finiti significativamente differenti da quello umano, ovvero i cosiddetti ”modelli animali”.
Basti considerare che il 95% delle molecole provate con positività di risultato su animali non si traduce nelle successive fasi cliniche su esseri umani….il 95%, in quanto tossiche o inefficaci [13] , mentre per il restante 5% di farmaci commercializzati, come si è detto sopra, il 51% manifesta gravi reazioni avverse nei consumatori.
Quindi, su 100 nuove molecole sperimentate con positività di risultato su animali ben 97-98 falliscono clinicamente negli esseri umani.
Gli organismi di farmacovigilanza ammettono chiaramente il fallimento dello sviluppo di nuovi composti efficaci e sicuri riconducendone inequivocabilmente la responsabilità all’inadeguatezza dei modelli animali nel predire le umane risposte ad un determinato agente farmacologico sperimentale e nel fungere da valido ”meccanismo di difesa” in funzione della salute umana:
”Secondo l’FDA, la nuova scienza (farmacogenomica, tecniche avanzate di imaging, nanotecnologie, robotica) non viene utilizzata per guidare il processo di sviluppo di un prodotto medico nello stesso modo in cui viene effettuato il processo di rilevamento. Il percorso che un prodotto medico segue dallo sviluppo alla produzione di massa e disponibilità per il pubblico, quello che noi chiamiamo il Critical Path, è diventato sempre più difficile, inefficiente e costoso. Molti degli strumenti scientifici utilizzati oggi per prevedere e valutare la sicurezza e l’efficacia, nonché la realizzazione dei prodotti, sono vecchi di decenni. Essi sono lunghi, ingombranti…e imprecisi. Essi possono fallire nel prevedere problemi di sicurezza specifici che alla fine arrestano lo sviluppo” [14]Mike Leavitt, l’US Secretary of Health and Human Services, dichiarò nel 2006:
”E’ chiaro che gli studi su animali, ”in vivo”, non possono ritenersi il modello aureo di riferimento per la nuova tossicologia. Vi è la necessità di determinare la rilevanza di risultati in vitro a quanto avviene nell’uomo piuttosto che rilevare quanto avviene nei roditori ed altri animali di prova” [15]
”Attualmente, 9 su 10 farmaci sperimentali falliscono negli studi clinici in quanto non possiamo prevedere come si comporteranno nelle persone sulla base di studi in laboratorio e su animali” [16]La stessa Organizzazione Mondiale della Sanità riconosce l’insufficienza della sperimentazione animale come sicuro filtro per eventuali agenti farmacologici tossici per l’uomo [17]
Anche se il numero di animali utilizzati negli studi preclinici è relativamente piccolo, gli studi sono stati progettati per trovare importanti effetti collaterali che possono verificarsi negli esseri umani (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, 2009) [18]. Uno studio pubblicato nel 2012 evidenziò come i modelli animali fossero fallaci nel segnalare gravi reazioni avverse ai farmaci che si erano in seguito manifestate negli esseri umani. Su 43 farmaci presi in esame nel predetto studio si registrarono 93 gravi effetti avversi che danneggiarono seriamente i pazienti che li avevano assunti, gli animali segnalarono solo il 19% di questi eventi.
Ciò significa che l’81% di essi non si riscontrò sui modelli animali, questo nonostante vengano sottoposti anche a dosi elevate e per lunghi periodi, proprio allo scopo di far emergere anche i potenziali effetti collaterali rari [18]. Gli autori dello studio dichiararono che gli studi su animali effettuati per valutare la sicurezza dei nuovi farmaci NON sono abbastanza sensibili per prevedere reazioni avverse nell’uomo, pertanto conclusero addirittura che non sia rilevante inserire i dati ottenuti su animali negli studi prospettici di farmacovigilanza. D’altronde, perfino gli stessi ricercatori che sperimentano su animali, e le aziende farmaceutiche che finanziano tali studi, non ritengono evidentemente affidabili ed attendibili i dati ottenuti su di essi. Ad esempio, gli studi clinici di nimodipina e di terapia del laser a basso livello sono stati condotti in concomitanza con gli studi sugli animali, mentre gli studi clinici di rianimazione con fluidi, terapia trombolitica, e blocco del recettore dell’endotelina sono andati avanti nonostante le prove di danni emersi dagli studi sugli animali.
Questo suggerisce che i dati sugli animali sono stati considerati irrilevanti, rimettendo in discussione il perché gli studi sono stati fatti in primo luogo, e alterando seriamente il principio che gli esperimenti sugli animali siano necessari per supportare la medicina clinica [19]. Un importante documento divulgato al nono simposio della ”Federation of European Laboratory Animal Science Associations”, illustrava le conclusioni di 11 case farmaceutiche e di 3 aziende di ricerca a contratto in merito l’attendibilità dei modelli animali riguardo gli studi sulla tossicità acuta. La maggior parte di esse hanno affermato che il valore dei dati raccolti su animali era alquanto limitato, tre di esse dichiararono apertamente di aver eseguito tali studi solo perchè obbligati per legge e che i risultati ottenuti non avevano alcuna utilità pratica [20].
Perchè gli studi su animali e quelli clinici su esseri umani non sono uno strumento adeguato per poter prevenire gravi reazioni avverse ai farmaci che si verificano nella popolazione?
Gli studi condotti su animali da laboratorio non riflettono sempre la tossicità umana ai farmaci a causa delle differenze specie-specifiche:
- - I meccanismi tossici e disintossicanti possono essere diversi tra gli animali da laboratorio e gli esseri umani.
Un farmaco può essere non tossico per animali da laboratorio e tossico per l’uomo se, per esempio, la tossicità è dovuta a un metabolita umano-specifico, o se il meccanismo disintossicante nel ratto è assente nell’uomo. Che gli animali e gli esseri umani abbiano diversi enzimi del metabolismo dei farmaci è un fenomeno ben noto. Una differenza drammatica tra ratto e uomo nel metabolismo dei farmaci è dimostrata dal metabolismo della cumarina, un anticoagulante. Il metabolita umano, 7-idrossicumarina, non è fatto dal ratto - La sensibilità agli effetti tossici è diversa tra gli animali da laboratorio e gli esseri umani. Le differenze di specie di tossicità possono non essere dovute a differenze nel metabolismo, ma a causa della sensibilità intrinseca delle popolazioni di cellule colpite dalla sostanza tossica. Un esempio è osservato con il bizelesin, un potente derivato sintetico dell’agente antitumorale CC-1065 che preferibilmente alchila e si lega al solco minore del DNA. I risultati con cellule mielopoietiche in vitro, in assenza di metabolismo epatico, riproducevano le differenze di specie nella mielosoppressione osservate in vivo, dimostrando che le cellule murine sono 1000 volte più sensibili delle cellule umane e canine. I risultati di questo studio in vitro suggerivano che, oltre a differenze di specie nel metabolismo dei farmaci, le differenze di sensibilità delle cellule bersaglio tra le specie possono anche rappresentare differenze di specie nella tossicità.
L’ipotesi che tutti i farmaci che sono tossici per gli esseri umani verrebbero rilevati negli studi clinici non può essere vera per i seguenti motivi:
- - Limitazioni con gli endpoint di tossicità. A differenza degli animali da laboratorio in cui si possono sacrificare gli animali ed esaminare i tessuti, per ragioni etiche, nei trial clinici umani si possono usare solo endpoint relativamente non invasivi per la valutazione della tossicità. Tali endpoint includono chiari segni di tossicità e di chimica clinica dei fluidi corporei che danno solo informazioni che riflettono grave tossicità acuta
- - Limitazione del numero di individui in un studio. Il numero di pazienti coinvolti in studi clinici è significativamente più piccolo dei milioni di pazienti a cui può essere somministrato un nuovo farmaco. Gli eventi che si verificano in frequenze rare (ad esempio, la tossicità dei farmaci idiosincratica che si verifica all’incirca su 1 paziente ogni 5000-10000) non sarebbero individuati nelle fasi I, II e III dei test clinici, ma saranno presentati dopo che il farmaco commercializzato verrà somministrato ad una grande popolazione di pazienti
- - Mancanza di rappresentazione della vera popolazione dei pazienti. La popolazione dei pazienti a cui viene somministrato il farmaco dopo la commercializzazione può contenere individui che non possono essere rappresentati negli studi clinici. Alcune condizioni ambientali (ad esempio, i farmaci e gli alimenti co-somministrati) sono estremamente difficili da modellare negli studi clinici. Variazioni genetiche rare, fattori genetici soprattutto non ancora scoperti, possono aumentare la tossicità dei farmaci, non sono in grado di essere rappresentati negli studi clinici
- - Alterazioni della formulazione dopo l’approvazione. Nuove formulazioni prodotte e commercializzate dopo l’approvazione iniziale possono avere un dosaggio diverso o maggiore biodisponibilità, in tal modo possono portare a reazioni avverse inattese. Questo, tuttavia, è un fattore che può essere corretto tramite vigilanza nell’etichettatura e nell’utilizzo del farmaco [21]
Famoso il caso del troglitazone, un farmaco ideato per il trattamento del diabete di tipo 2 e commercializzato nel 1997. Venne ritirato dopo soli 3 anni e circa 40 casi di segnalazione di insufficienza epatica [26], le autorità competenti ritennero che i rischi associati erano decisamente maggiori dei benefici. Eppure, gli studi su animali non avevano segnalato l’epatotossicità rilevata sugli esseri umani, infatti, utilizzando colture monostrato di epatociti umani e di ratto, Lauer ed altri hanno dimostrato forti differenze di specie e marcati cambiamenti nelle espressioni dei geni coinvolti nel metabolismo xenobiotico così come lo stress ossidativo dopo il trattamento con il troglitazone [27]. La maggiore sensibilità degli epatociti umani verso il trattamento con il troglitazone, in contrasto con gli effetti più deboli osservati negli epatociti di ratto, spiega, almeno in parte, perché i forti effetti epatotossici del troglitazone nella popolazione umana non potevano essere previsti dagli studi di regolamentazione su animali [28].
Nonostante questo, già sono stati sviluppati test alternativi in vitro che utilizzano esclusivamente materiale biologico umano-basico e che hanno dimostrato un’accuratezza considerevole nella predittività del DILI umano più di quanto non abbiano mai fatto i modelli animali [24]. Ma le competenti autorità di regolamentazione, persistono a richiedere inutili, fuorvianti e costosi test su animali, ed i tempi previsti dagli attuali protocolli per l’iter di validazione di metodologie alternative/sostitutive sono decisamente lunghi. Ormai, perfino le maggiori istituzioni mondiali in fatto di ricerca biomedica riconoscono perfettamente la fallacia della sperimentazione animale [28], ma allora perchè continuare su questo sentiero rivelatosi innegabilmente sbagliato ed inefficiente?
Alla luce di quanto emerso dai dati divulgati dalle fonti ufficiali, veramente perseverare nel sostenere una metodica sperimentale obsoleta ed inattendibile mai sottoposta ai rigori ed ai criteri della validazione scientifica quale è la sperimentazione animale sviluppata come tecnologia in funzione della salute umana, si rivelerà alla fine la chiave di volta per ottenere quei risultati di cui necessitiamo onde avere ragione degli innumerevoli problemi sanitari con cui dobbiamo ancora oggi confrontarci?
”Vogliamo allontanarci dalla sperimentazione animale, vogliamo anche vedere lo sviluppo dei farmaci diventare più efficiente in modo che meno risorse vengano sprecate” [29]
A.L. (Blogger e consulente informativo su sperimentazione animale e metodologie alternative/sostitutive)
E.V. (Medico-Chirurgo)
Rivisto e aggiornato il 24.01.2014
fonte: Real Science
Fonti:
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[3][Moore T.J., Psaty BM. e Furberg CD. Time to act on drug safety. JAMA, 279: 1571-1573, 1998 - http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=187529 ]
[4][Hazell L, Shakir SA, Under-reporting of adverse drug reactions : a systematic review, Drug Saf. 2006;29(5):385-96 - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16689555 ]
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[7][New learning guide will help doctors recognise and report drug side effects, BMJ - http://group.bmj.com/group/media/latest-news/new-learning-guide-will-help-doctors-recognise-and-report-drug-side-effects ]
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[29][Dr. David Jacobson Kram, Direttore esecutivo di farmacologia e tossicologia presso la US FDA, l'organismo di farmacovigilanza U.S.A. , Bloomberg News, 5 agosto 2010 - http://www.bloomberg.com/
fonte: http://www.oltrelacoltre.com/?p=17811
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